La cyclodextrine méthylée empêche efficacement la cristallisation des médicaments sursaturés

15 mai 2023

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par l’Université de Chiba

Sur le marché des médicaments, la plupart des médicaments et candidats médicaments nouvellement introduits présentent une faible solubilité dans l’eau, ce qui empêche leur absorption dans le corps. Ceci, à son tour, limite leur efficacité thérapeutique. Les agents solubilisants tels que les cyclodextrines (CD) sont couramment utilisés pour améliorer leur solubilité.

Les CD ont une structure cyclique caractérisée par un extérieur hydrophile et une cavité hydrophobe à l’intérieur qui peut enfermer des molécules médicamenteuses pour former des complexes d’inclusion. Cependant, la solubilisation n’améliore pas nécessairement l’adsorption des médicaments dans le corps, car les médicaments solubilisés ne peuvent pas facilement traverser les membranes biologiques.

Une façon d’améliorer la perméabilité des médicaments à travers les membranes biologiques est d’augmenter leur concentration dans la solution pour former un état sursaturé. Cependant, les états sursaturés sont instables car le médicament a tendance à précipiter et à former des cristaux, ce qui limite son efficacité.

Pour éviter cela, l’ajout d’inhibiteurs de cristallisation efficaces est nécessaire pour stabiliser la sursaturation du médicament sur une longue période. Les dérivés CD sont particulièrement avantageux car ils peuvent solubiliser les médicaments et inhiber leur cristallisation. Cependant, le mécanisme sous-jacent à leur effet d’inhibition de cristallisation reste mal compris.

Dans cette optique, une étude menée par des chercheurs de l’Université de Chiba, au Japon, a récemment étudié l’impact de 12 dérivés CD différents avec des cavités hydrophobes de tailles variables sur l’inhibition de la cristallisation de deux médicaments peu solubles dans l’eau: le carvédilol (CVD) et la chlorthalidone (CLT).

Leurs travaux ont été publiés dans l’International Journal of Pharmaceutics. Il a impliqué des contributions du professeur Kunikazu Moribe, du professeur agrégé Kenjirou Higashi et du professeur adjoint Keisuke Ueda.

« Différentes capacités de solubilisation des dérivés de CD conduisent à différents niveaux de sursaturation des médicaments, ce qui entraîne une mauvaise estimation de leur force d’inhibition de cristallisation. Ainsi, une analyse systématique de l’effet d’inhibition de la cristallisation du médicament tout en considérant l’effet de solubilisation des dérivés de la MC est essentielle », explique l’auteur principal Mengyao Liu, doctorant au Laboratoire de technologie pharmaceutique de l’École supérieure des sciences pharmaceutiques de l’Université de Chiba.

Les chercheurs ont évalué l’effet de solubilisation et d’inhibition des cristaux de chaque dérivé de CD sur les deux médicaments en effectuant des tests de solubilité en phase et en mesurant le temps d’induction de cristallisation – le temps nécessaire à une solution sursaturée pour former des cristaux. Dans un test de solubilité en phase, ils ont dissous les médicaments dans des solutions de dérivés CD de différentes concentrations et ont examiné leur solubilité.

Pour mesurer le temps d’induction de cristallisation, les chercheurs ont ajouté les médicaments en gouttes pour former des solutions sursaturées, puis ont analysé leurs concentrations à différents intervalles de temps après avoir éliminé les cristaux précipités.

Les essais de solubilité en phase ont révélé que l’ajout de dérivés β-CD et γ-CD améliorait la solubilité des MCV. Cependant, la solubilité de la CLT n’a été améliorée que par le dérivé β-CD. « Notamment, le degré d’amélioration de la solubilité dépend de la capacité à former des complexes d’inclusion stables qui, à leur tour, dépendent de la taille entre la molécule médicamenteuse et la cavité CD », explique le professeur Moribe.

Cependant, il n’y avait pas de corrélation entre l’effet de solubilisation des différentes dérivations de CD et leurs capacités d’inhibition de la cristallisation. De plus, les dérivés CD méthylés étaient plus efficaces que leurs homologues non méthylés pour maintenir l’état sursaturé. Les chercheurs ont attribué la capacité d’inhibition de cristallisation des dérivés CD méthylés à leurs surfaces externes hautement hydrophobes, qui entravent stériquement les processus de nucléation et de croissance cristalline, et maintiennent ainsi l’état sursaturé.

« Nous avons découvert une nouvelle fonction des dérivés méthylés de CD en tant que stabilisants efficaces pour les médicaments sursaturés, un effet indépendant de leur capacité de formation de complexes d’inclusion », explique le professeur Moribe.

En conclusion, ces résultats mettent en lumière l’application potentielle des dérivés de la MC dans les formulations sursaturées de médicaments, ce qui, à son tour, pourrait faciliter l’utilisation clinique de candidats médicaments peu solubles dans l’eau.

Pour plus d’informations : Mengyao Liu et al, Supersaturation maintenance of carvedilol and chlorthalidone by cyclodextrin derivatives: Pronounced crystallization inhibition ability of methylated cyclodextrin, International Journal of Pharmaceutics (2023). DOI: 10.1016/j.ijpharm.2023.122876

Fourni par l’Université de Chiba